Génétique, hématologie N. pr. * Erick von Willebrand, médecin anatomiste finlandais, né en 11870, mort en 1949. Pour bien comprendre cette maladie, il faut connaître le rôle du facteur Willebrand qui entre dans la chaîne des réactions de l'hémostase ou coagulation sanguine. * Facteur VWF ou FvW ou facteur de von Willebrand : cette protéine est synthétisée par les cellules de l'endothélium vasculaire et par les mégacaryocytes (Dans notre sang, des éléments appelés plaquettes ou thrombocytes, jouent un rôle très important dens les mécanismes de la coagulation. Tout commence dans la moelle osseuse (organe hématopoïétique) où se trouve une lignée particulière de cellules : les mégacaryoblastes. Ce sont les précurseurs des thrombocytes. Elles se différencient progressivement en mégacaryocytes, très grosses cellules (plus de 30 µ) avec un énorme noyau multilobé. Ces cellules représentent un stade intermédiaire entre les mégacaryoblastes et les plaquettes ou thrombocytes.) Le facteur Willebrand assure plusieurs rôles très importants dans la coagulation : * il interviennent dans l'hémostase primaire en permettant l'activation et l'agrégation des plaquettes au niveau de la lésion vasculaire. * Il protège le facteur VIII instable en s'associant avec lui et en empêchant sa dégradation précoce. Son déficit provoque la maladie de Willebrand, au cours de laquelle on observe aussi une baisse du facteur VIII, du fait qu'il n'est plus protégé. La maladie de Willebrand touche autant les hommes que les femmes et est présente dans tous les pays du monde. On estime généralement à 1 pour 8000 le nombre de personnes qui ont besoin d'un traitement. On distingue aujourd'hui trois types de maladie de Willebrand, en fonction de leur mode de transmission et de l'anomalie responsable. Les types I (déficit quantitatif et non qualitatif du facteur Willebrand - saignements mineurs) et II (déficit qualitatif : le facteur Willebrand est altéré) se transmettent selon le mode autosomique : le gène muté est donc sur un chromosome non sexuel, et dominant, c'est-à-dire qu'il suffit qu'un enfant reçoive le gène muté de l'un des deux parents pour qu'il présente la maladie. A noter que dans ce type II, on distingue des sous-types : II A, II B, II M, en fonction des interactions entre les plaquettes et le facteur Willebrand, ainsi qu'un sous-type II N dans lequel le facteur Willebrand n'est plus capable de prendre en charge le facteur VIII. Le mode III (plus grave, 1 personne sur 500 000, dosage très bas du facteur Willebrand) se transmet selon le mode récessif et, dans ce cas, l'enfant doit avoir reçu un gène de chacun de ses deux parents pour développer la maladie. Les symptômes de cette maladie sont ceux des hémophilies, puisque la cascade des réactions de l'hémostase ne fonctionne plus correctement : saignements fréquents et prolongés, en particulier au niveau des muqueuses (nez, endomètre ...), règles anormalement longues et abondantes chez la femme, saignement prolongé après une extraction dentaire, entre autres. Différence notoire avec les hémophilies "classiques" : dans la maladie de Willebrand, les sujets atteints ne souffrent qu'exceptionnellement d'hémarthroses, c'est-à-dire de collections sanguines dans les cavités articulaires. Il existe de nombreux examens permettant de mettre cette maladie en évidence, dont le temps de saignement (1), le temps de céphaline (2), les dosages des facteurs de coagulation VIII et VWF. (1) Le temps de saignement (TS) est la durée nécessaire pour qu'une incision de dimension et de profondeur standardisées et pratiquée à des fins thérapeutiques ou d'examen, cesse de saigner. Selon la méthode d'Ivy, la plus utilisée, l'incision est pratiquée sur 1 mm de profondeur et 1 cm de longueur, au niveau de la face interne de l'avant-bras et une pression de 40 mm de mercure est exercée par un brassard tensiomètre. Une autre méthode dite épreuve de Duke consiste à inciser le lobe de l'oreille à l'aide d'un vaccinostyle, mais son manque de précision fait qu'elle est pratiquement abandonnée. Le temps de saignement est normalement compris entre 4 et 8 minutes et ne devient anormal que pour des valeurs supérieures à 10 minutes, l'hémorragie s'arrêtant spontanément dès que le clou plaquettaire (agrégation des plaquettes ou thrombocytes au niveau de la lésion du vaisseau sanguin) s'est formé. Le TS est donc supérieur à la normale en cas de thrombopénie (pas assez de plaquettes dans le sang) ou de thrombopathie (fonctionnement anormal des plaquettes). A noter toutefois que le temps de saignement n'est plus utilisé en France. (2) Le temps de coagulation (ou TC) est la durée mise par une goutte de sang pour coaguler totalement dans une atmosphère normalement humide. La technique utilisée peut être particulièrement simple : la goutte prélevée au bout du doigt est placée sur une lame puis dans une boîte de Pétri contenant un coton humide. Le TC normal est de l'ordre de 10 minutes (valeurs considérées comme normales : entre 8 et 12 minutes, c'est-à-dire qu'après ce délai, on peut mettre la lame à le verticale, la goutte de sang ne se déforme plus. Actuellement, les laboratoires d'analyses médicales et biologiques utilisent le temps de coagulation en tube (ou méthode de l'éprouvette) ou temps de Hayem, ou méthode de Hayem (médecin français, né en 1841 à Paris, mort en 1933 ; médecin des Hôpitaux, professeur de thérapeutique et de clinique médicale, il a été un précurseur de l'hématologie) : dans 3 tubes à hémolyse en verre calibrés, on verse jusqu'à mi-hauteur du sang prélevé par ponction veineuse. Les tubes étant placés verticalement, on surveille la coagulation dans le premier en l'inclinant toutes les 2 minutes, puis toutes les minutes à partir de la 6e minute. Quand la coagulation a débuté dans le premier tube, on incline alors le second toutes les 30 secondes jusqu'à la prise en masse complète du liquide. C'est ce second tube qui correspond à la valeur véritable du temps de coagulation. Toute l'opération se fait au bain marie à 37°C, car la coagulation est normalement ralentie pour des températures inférieures. A noter que cette valeur du TC n'est que peu significative, voire obsolète, qu'elle ne présente un intérêt que dans certaines hémophilies sévères et qu'on lui préfère aujourd'hui d'autres examens. En ce qui concerne les traitements, ils seront adaptés à chaque situation : dosage et correction des facteurs VIII et VWF avant une opération, administration de produits hémostatiques comme l'acide aminocaproïque par exemple, ou la desmopressine qui a la propriété de libérer les facteurs VIII et VWF stockés dans les cellules.